深挖CD19：第11款已报产，CAR-T疗法是主流
作者：药渡仿制
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1 PART ONE
坦昔妥单抗（Tafasitamab）
坦昔妥单抗（Tafasitamab）是一款靶向CD19的Fc结构域优化的人源化单克隆抗体，具有显著的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP），通过细胞凋亡和免疫效应机制介导B细胞肿瘤的裂解。
2020年7月，Tafasitamab被FDA加速批准联合来那度胺用于治疗复发/难治性（R/R）DLBCL成人患者，包括由低恶性淋巴瘤演进而来的DLBCL，以及不适合自体干细胞移植条件的患者，商品名为Monjuvi。2021年8月，该药在欧盟获批，商品名为Minjunvi。
Tafasitamab获批是II期临床试验L-MIND的数据。该试验是一项开放标签、单臂、全球多中心研究，纳入年龄≥18岁、不符合ASCT条件的R/R DLBCL患者，这些患者既往接受过1-3次全身治疗（包括CD20靶向治疗方案）。Haematologica杂志上更新的该研究的5年随访数据显示：Tafasitamab联合来那度胺治疗R/R DLBCL的客观缓解率（ORR）达57.5%，完全缓解（CR）率达41.3%，未出现新的安全性事件。
除了上述适应症，Tafasitamab还被开发用于DLBCL的一线治疗，以及R/R滤泡性淋巴瘤（FL）和R/R边缘区淋巴瘤（MZL）的治疗。
围绕Tafasitamab，药企间达成数项交易。该药最初由Xencor研发，2010年MorphoSys获得其全球权益。2020年1月，Incyte公司与MorphoSys达成20亿美元的全球合作及许可协议，共同负责Tafasitamab在美国的商业化，同时获得Tafasitamab美国以外市场的商业化授权。2021年8月，Incyte公司以1.175亿美元的价格将Tafasitamab在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区）的权益授权给诺诚健华。2024年2月，Incyte公司又斥资2400万美元获得Tafasitamab的全部全球开发与商业化权利。
业界曾非常看好Tafasitamab，预测其2024年销售额有望达到6.61亿美元。然而现实有点打脸，Tafasitamab 2022年、2023年在美国的销售额仅有85百万美元和92百万美元。
Tafasitamab市场表现不及预期与R/R DLBCL治疗领域药物竞争激烈有很大关系。DLBCL是一种来源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），全球每年约有15万新发病例，占所有NHL的30%左右。R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）方案是DLBCL的一线治疗，但30%-40%的患者出现复发性/难治性（R/R）病程。
据不完全统计，近年来全球监管机构已批准多款R/R DLBCL新疗法，详见下表。这些药物作用靶点比较集中，主要为CD19、CD3/CD20，而且药物类型愈发多样化，涉及CAR-T疗法、ADC和双抗。
全球已获批的R/R DLBCL新疗法
资料来源：公开资料（不完全统计）
具体适应症上看，这些药物主要被批准用于R/R DLBCL的三线及以上治疗，仅百时美施贵宝的Breyanzi、吉利德的Yescarta和Incyte的Monjuvi被批准用于R/R DLBCL的二线治疗。无独有偶的是，这三款R/R DLBCL的二线疗法均作用于CD19。
2 PART TWO
CD19靶点进展
CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，通过B细胞受体（BCR）依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化，与B 细胞活化、信号传导及生长调节密切相关。
研究发现，CD19通过与CD21和CD81形成复合物，在BCR识别抗原时，构成B细胞双重抗原结合模型，参与B细胞内Ca2+的转运，调节B细胞的活化与增殖。而且，CD19还可通过表面膜免疫球蛋白M(mIgM)的信号放大，参与B淋巴细胞的发育和再生。
CD19被认为是一种重要的B细胞生物标记物，自1983年被发现以来，还被证实在大多数急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和B细胞淋巴瘤中表达，但在大多数B细胞肿瘤中高度保守。
CD19被认为是B细胞相关血液肿瘤和自免疾病药物研发的重要靶点。目前，CD19靶向药的开发已取得巨大成功，全球监管机构已批准多款药物，详见下表。已上市的CD19靶向药绝大部分被批准用于治疗血液肿瘤，仅Uplizna被批准用于视神经脊髓炎谱系疾病(一种自身免疫性疾病）。药物类型上，已上市的CD19靶向药以CAR-T疗法为主，此外还包括单抗（2款）、双抗和ADC（各1款）。
全球已获批的CD19靶向药
资料来源：公开资料（不完全统计）
市场表现上，双抗Blincyto上市后全球销售额一路高歌猛进，2020年至2023年销售额分别为3.79亿美元、5.83亿美元和8.61亿美元。单抗中Uplizna 2023年销售额高达0.64亿美元，2024年第一季度销售额达0.8亿美元。ADC药物Zynlonta销售额已出现下滑，2021年至2022年销售额分别为0.34亿美元、0.74亿美元和0.691亿美元。CAR-T疗法中Yescarta表现最好，2023年销售额高达15亿美元，Kymriah次之，2023年销售额达5.08亿美元，不过其销售额从2022年开始下滑，Tecartus和Breyanzi销售额不差上下，分别为3.7亿美元和3.64亿美元，不过Breyanzi增幅明显。整体计算下来，CD19靶向药的市场规模已超37亿美元。
还除了上述药物，目前全球还有多款在研CD19靶向药进入临床试验阶段，详见下表。在研CD19靶向药仍以CAR-T疗法为主，但作用靶点不再局限于CD19，还可作用于CD19/CD3、CD19/BCMA、CD19/CD20。适应症上，越来越多的CD19靶向药被开发用于治疗自身免疫性疾病，如CABA-201、YTB-323、KYV-101。
全球部分在研CD19疗法
资料来源：公开资料（不完全统计）
研发进度上，Obecabtagene autoleucel进展相对较快，其治疗复发/难治B细胞急性淋巴细胞白血病成人患者的BLA正在欧美接受审查。该疗法是一款CD19靶向自体CAR-T疗法，旨在克服当前CAR-T细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。其独特之处在于设计的嵌合抗原受体在与CD19结合后具有较快的解离速度，从而能够尽量减少T细胞的过度激活，在降低毒副作用的同时，不易发生T细胞耗竭，提高CAR-T疗法的持久性。
此外，CAR-T疗法中多款药物今年取得新进展，其中Cabaletta Bio的CABA-201于今年3月被FDA授予孤儿药资格（ODD），用于治疗系统性硬化症（SSc）。优卡迪生物的ssCART-19于今年5月被CDE纳入突破性治疗品种，治疗难治/复发急性淋巴细胞白血病。值得一提的是，ssCART-19是优卡迪生物开发的第四代CAR-T疗法，可同时表达CAR结构和IL-6沉默元件，可显著降低IL-6因子的释放水平，从而进一步降低单核细胞活化和促炎细胞因子的释放，从预防层面来减轻严重细胞因子释放综合征（CRS）和严重免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率，从而提高CAR-T的用药安全性。
CD19靶向双抗大多作用于CD19/CD3。其中AZD0486由TeneoTwo研发，2022年阿斯利康通过斥资12.65亿美元收购TeneoTwo将其纳入囊中。与已上市的Blincyto不同，CN201含有一个Fc段，这使其分子量更大，半衰期更长，同时也调节优化了CD3、CD19的亲和力，以降低毒性，提高疗效。CN201每周给药一次，每次2-3小时，相较Blincyto需要持续输注24小时、连续28天一周期的给药方式更为便利。
3 PART THREE
总结
整体来看，CD19靶点已取得取得巨大成功，获批药物数量高达10款，市场规模已超37亿美元。已上市CD19靶向药以CAR-T疗法为主，绝大多数被批准用于治疗B细胞相关恶性血液肿瘤，仅一款被批准用于治疗自免疾病。鉴于血液恶性肿瘤及自免疾病巨大的市场潜力，以及药物研发技术的发展，目前仍有很多企业布局CD19靶点，在研CD19靶向药仍以CAR-T疗法为主，但与已上市疗法不同，已有企业开发出双靶向CAR-T疗法。而且，在研CD19靶向药中还出现多款双抗，不过作用靶点比较集中，主要是CD19/CD3。期待在药企的不断努力下，越来越多的CD19靶向新疗法获批上市。
参考资料
1.《浅谈靶向CD19的CAR-T细胞疗法的竞争格局》. 细胞知聊.2022-05-17
2.《自免CAR-T领军者，CABA-201再获孤儿药资格，治疗系统性硬化症》.医麦客News.2024-03-21
3.《ORR超90%！优卡迪生物新型CAR-T疗法拟纳入突破性治疗品种》.上海市生物医药科技发展中心.2024-05-17